L'interno del Duomo è altrettanto spettacolare, con una navata centrale larga e imponente che ospita numerose opere d'arte. Tra le più famose del Duomo ci sono la biblioteca Piccolomini, la cappella di San Giovanni Battista e il transetto sinistro, che ospita una serie di affreschi del XIV secolo, la cappella della Madonna del Voto, la cappella del Santissimo Sacramento e la suggestiva Cripta, che accoglie quasi 200 m² di affreschi del 1200.
