Santa Maria la Menor, con la sua facciata di petra corallina ocra e il suo altare in argento dal valore inestimabile, fu la prima cattedrale costruita nel Nuovo Mondo. La sua costruzione iniziò nel 1514 per terminare nel 1542, ad eccezione del campanile, che non ha mai visto la luce. Fu costruita inizialmente in terra battuta e ricoperta di palme. Il pavimento è in cotto e i mobili in mogano massiccio. Il portale principale è decorato da un'enorme porta di 2,5 tonnellate, risalente alla sua creazione e restaurata per il 500° anniversario della Scoperta. Di stile rinascimentale all'esterno, racchiude volte gotiche. La cattedrale presenta diversi stili poiché è stata costruita in più periodi e rinnovata varie volte a seguito dei numerosi terremoti. Servì da quartier generale al corsaro inglese Sir Francis Drake, il quale saccheggiò Santo Domingo nel 1586.

Le guide amano molto mostrare la prima cappella a destra dell'altare, dove Francis Drake avrebbe sospeso la sua amaca e accidentalmente tagliato il naso di una statua con un colpo di sciabola! La cattedrale racchiudeva le spoglie di Cristoforo Colombo contenute in un mausoleo in marmo all'interno di una delle 14 piccole cappelle interne (secondo i suoi desideri), fino a che non furono trasferite a Siviglia nel 1785 ... o al Faro di Colombo nel 1992 (i due paesi si contendono l'onore di ospitare i resti dell'illustre navigatore!). La cattedrale domina la plaza de Colon (anticamente Plaza Mayor) nel mezzo della quale troneggia la statua in bronzo e granito di Cristoforo Colombo, eretta dal francese Gilbert nel 1887. Piacevole e ombreggiata, è circondata da diversi bar, gallerie d'arte, tabaccherie e ha portato alla nascita di El Conde, una lunga strada pedonale molto animata, con numerosi negozi.